Así está la investigación del SFC (Síndrome Fatiga Crónica)

A continuación os transcribimos (traducido al castellano) de un artículo publicado en la revista Nature de Amy Maxmen donde se hace un repaso sobre la situación a nivel de investigación en EM/SFC a principios del año 2018.

Las investigaciones sobre esta enfermedad debilitante tienen un tortuoso pasado. Ahora los científicos puede que estén encontrando su solución.

Elizabeth Allen guarda cuidadosamente la información de los muchos tratamientos por los que ha pasado para aliviar los síntomas del Síndrome de Fatiga Crónica.

Cualquier remedio que se pueda pasar por la cabeza de cualquier persona, lo más probable es que Elizabeth Allen lo haya probado: acupuntura, antibióticos, antivirales, hierbas chinas, terapias cognitivo conductuales y por los menos dos decenas más. Odia tener que probar tantos tratamientos, pero lo hace porque anhela los días de salud del pasado. La abogada de 34 años era una nadadora competitiva en una liga universitaria IVY cuando cayó enferma por primera vez con Síndrome de Fatiga Crónica (SFC), hace 14 años. Las meticulosas pruebas a las que se ha sometido demuestran que esta esquiva enfermedad es mucho peor que el cansancio común. “El año pasado, fui a 117 consultas y pagué 18 000 dólares en tasas médicas”.

Sorprendidas de que se supiese tan poco sobre el SFC, también conocido como Encefalomielitis Miálgica o EM/SFC, cuando Allen se decidió hace algunos años a participar en algún estudio que la investigue. En 2017, tuvo su oportunidad: entró en un estudio que evaluaba como las mujeres con EM/SFC respondían a hormonas sintéticas.

Tras años de suplicas, las personas con esta enfermedad han conseguido captar la atención de la ciencia tradicional, y están en marcha decenas de estudios exploratorios. Los científicos que entran en el campo están utilizando las poderosas herramientas de la biología molecular moderna para buscar genes, proteínas, células y posibles agentes infecciosos involucrados. Tienen la esperanza de que esta investigación de como resultado un análisis clínico para diagnosticar EM/SFC, que puede tener varias y diferentes causas y manifestaciones, y quieren identificar vías moleculares que atacar con medicamentos.

Los NIH, Institutos Nacionales de Salud de EE.UU, en Bethesda, Maryland, promocionaron el campo de estudio el año pasado duplicando el gasto en la investigación de la afección, desde los 6 millones de dólares en 2016 hasta los 15 millones de dólares en 2017. Dentro de esa cantidad se encuentran los fondos para cuatro centros de investigación de EM/SFC en Estados Unidos que recibirán entre todos ellos 36 millones de dólares en los próximos cinco años.

Hay mucho en juego, porque la reputación de los científicos del campo se ha visto afectada por investigaciones controvertidas. Un informe del año 2009¹ que decía que un retrovirus llamado XMRV podría estar detrás de la enfermedad, fue recibido con ímpetu, pero tan solo 2 años después fue retractado. Y en 2011 y 2013, un equipo británico informó que hacer ejercicio y la terapia cognitivo conductual alivia los síntomas para muchas personas tras realizar un estudio de larga duración llamado “Ensayo PACE”^{2, 3}. Las autoridades sanitarias de Estados Unidos y el Reino Unido propusieron recomendaciones basadas en estos hallazgos, pero, a inicios del 2015, científicos y defensores de los pacientes empezaron a criticar públicamente el ensayo porque veían como defectos en el diseño del mismo. Los directores del ensayo negaron que hubiera problemas, pero, sin embargo, las autoridades sanitarias en ambos países han estado revisando sus guías y directrices clínicas.

Mientras tanto, los pacientes están a la deriva en un vacío de conocimiento sobre la enfermedad, declara José Montoya, especialista en enfermedades infecciosas de la Facultad de Medicina de Stanford, en California, y uno de los doctores de Allen. “La EM/SFC ha sido menospreciada por los científicos, que han estado aplicando los criterios tradicionales”. Montoya tiene esperanza en que sofisticados análisis de genoma, de proteínas, metabólicos y otros más ayuden a cambiarlos. “No fue hasta que el microscopio fue asequible para que un microbiólogo italiano pudiera conectar el cólera a la bacteria que lo causa”, dijo. “En el mismo sentido, no hemos tenido el equivalente al microscopio hasta ahora”.

Primeros Intentos

En 1984 y 1985, una epidemia de fatiga persistente estalló en el Lago Tahoe, en Nevada. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC) analizaron si las personas tenían el virus Epstein-Barr, una de las causas que induce el SFC llamada mononucleosis o fiebre glandular, pero los resultados no fueron concluyentes y la investigación fue abandonada. En torno a 1987, los investigadores acuñaron el nombre de Síndrome de Fatiga Crónica. Pero los medios de comunicación, de manera sarcástica, lo llamaron “la fiebre yupie”. Los médicos les decían a sus pacientes que sus síntomas estaban causados por neurosis y depresión.

Pero un pequeño grupo de médicos escucharon con atención a los pacientes, quienes insistieron que su fatiga debilitante no estaba en sus cabezas. Y mientras que un poco de ejercicio puede mejorar ligeramente de manera temporal a alguien con depresión, los pacientes con EM/SFC permanecen postrados en cama por días después del esfuerzo. Algunas personas luchan también contra deterioros crónicos, otros con trastornos intestinales y otros pierden por completo la capacidad de andar. Anthony Komaroff, médico investigador en la Facultad de Medicina de Stanford, en Boston, Massachusetts, empezó unos estudios de conducta sobre la enfermedad a mediados de los años 80, a pesar de ser desalentado por sus colegas. “Estaba alentado por el hecho que cuando le preguntaba a mis colegas porque eran escépticos, no podían darme una razón”.

En los años 90, Leonard Jason, psicólogo investigador en la Universidad DePaul, en Chicago, Illinois, empezó a cuestionar la información epidemiológica básica sobre la EM/SFC. En primer lugar, los CDC describen el síndrome como “raro” y que afecta primordialmente a mujeres blancas. Pero Jason razonaba que los médicos podrían estar obviando muchos casos. Aquellos que eran diagnosticados eran los que había más posibilidades que volvieran a por una segunda, tercera o cuarta opinión médica. Y las personas que se sentían estigmatizadas, estaban confinados en la cama, eran pobres o recibían poca ayuda social no irían tan lejos para obtener un diagnóstico.

De esta manera, el equipo de Jason llamó a casi 30.000 números de teléfono de Chicago de manera aleatoria para preguntar si alguien en el núcleo familiar tenía los síntomas de la enfermedad. Si así era, el equipo los llevaba a clínicas para una evaluación. Como resultado de estos hallazgos⁴ y otros estudios, el CDC eliminó la palabra “raro” de la descripción del síndrome. En 2015, un informe⁵ de la Academia Nacional de Medicina de E.E.U.U (IOM) calculó que de 836.000 a 2,5 millones de americanos padecen la enfermedad. Otro estudio⁶ calculó que más de 125.000 personas en el Reino Unido conviven con EM/SFC. Y un informe⁷ de Nigeria señala que la enfermedad aparece allí con más frecuencia, y tal vez más agravada por otras enfermedades infecciosas y la mala nutrición. Pero estos registros no son exactos, debido a las diferentes maneras en la que los doctores diagnostican la enfermedad.

De diferentes maneras, las personas con EM/SFC permanecen invisibles. Muchos han sido rechazados por al menos un médico. Y la sociedad a veces también les ignora. En Estados Unidos, los problemas económicos derivados del coste de estos tratamientos son habituales entre los pacientes, porque las aseguradoras médicas consideran los tratamientos experimentales innecesarios. Y los jefes de los pacientes no creen que sean justificables en estos casos las prestaciones por discapacidad. Incluso en países en los que la atención médica es un derecho, la situación también es desesperante. Muchos defensores de los pacientes dicen que las agencias del gobierno del Reino Unido han tratado las EM/SFC como si fuese una enfermedad estrictamente psicológica. Esta conclusión fue reforzada por los resultados de los Ensayos PACE que decían que el ejercicio y la terapia cognitivo conductual alivian los síntomas. El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido (NHS) recomendó estas intervenciones, incluso después de que muchos pacientes se quejasen de que el ejercicio empeoraba drásticamente su estado.

Epidemiólogos han sugerido⁸ que la angustia de enfrentarse a la enfermedad y el rechazo general de la sociedad contribuyen a un aumento de hasta siete veces el índice de suicidio para las personas con EM/SFC.

Montoya no olvidará nunca una tragedia así. Hace una década, abrió una clínica para la EM/SFC, en Stanford, medio día a la semana. Una tarde, recibió una llamada de una mujer llorando cuya hija de 45 años había vuelto a California tras caer enferma con EM/SFC. La hija había leído sobre la clínica de Montoya en internet y quería una cita, pero Montoya no tenía citas hasta dentro de un par de años. En su nota de suicidio la hija pedía que su cerebro fuese donado a Montoya para su investigación. “Me siento culpable que esos fueran los años con cientos de pacientes en la lista de espera”.

Sistema Inmune

Hoy en día, la clínica de Montoya está abierta los cinco días de la semana. Y en sus investigaciones, está explorando diferentes vías. El estudio de hormonas en el que Allen participa está buscando cambios en como el sistema endocrino se regula entre pacientes con EM/SFC, un factor que puede explicar porque la enfermedad es más común en mujeres que en hombres. Pero la hipótesis principal de Montoya es que la EM/SFC empieza como una infección que inutiliza el sistema inmune de un golpe.

Las infecciones generalmente llevan a una inflamación cuando los receptores proteicos en los linfocitos T, un tipo de células inmunes, reconocen las proteínas correspondientes transportadas por las bacterias, parásitos o virus. Los linfocitos T reproducen y catalizan un ataque inflamatorio que incluye la replicación de las células inmunitarias productoras de anticuerpos, llamados linfocitos B. En los últimos años, han revelados pistas de una insólita respuesta inmune para el EM/SFC. Más recientemente, el pasado junio, Montoya y sus colegas revelaron⁹ anormalidades en los niveles de 17 proteínas inmunitarias, llamadas citoquinas, en personas con casos severos del síndrome. Sin embargo, sigue sin saberse qué es lo que interrumpe la respuesta inflamatoria. Una posibilidad es que, como en algunas enfermedades autoinmunes, los linfocitos T erróneamente son alertados por una de las proteínas del propio cuerpo, en vez de por un invasor, y los linfocitos B segregan anticuerpos autoreactivos.

Un hallazgo accidental ha dado apoyo esta idea. En 2008, Øystein Fluge, oncólogo en el Hospital Universitario de Haukeland, en Bergen, Noruega, trató a un paciente con linfoma con rituximab, un tratamiento de anticuerpos que acaba con los linfocitos B. El paciente le dijo que el medicamento resolvió su EM/SFC. Tras esto, Fluge y sus colegas dirigieron un ensayo clínico controlado por placebo con 30 personas que tenían la enfermedad (y no cáncer), y demostraron que rituximab aliviaba sus síntomas¹⁰. Al difundir las noticias, Fluge fue avasallado con cientos de e-mails de pacientes preguntándole si podían participar en sus ensayos y de médicos de todo el mundo le pidieron desesperadamente el tratamiento experimental.

Todas las esperanzas que Fluge se atreviese a tener fueron frustradas el pasado octubre, mientras evaluaba la información de un ensayo clínico de 151 personas, aún no publicado. Encontró que rituximab no mostraba ningún cambio a mejor comparado con el placebo. Fluge dice que un análisis más detallado del ensayo es necesario para saber si un pequeño subconjunto de participantes podía salir beneficiados. Como muchos otros, sospechaba que la EM/SFC puede ser el resultado de distintas enfermedades, con diferentes causas y mecanismos subyacentes. Por lo tanto, lo que puede ayudar a unas personas puede que no ayude a otras. Este efecto podría no haber sido discernible hasta que los investigadores pudieron determinar cómo diferenciar los pacientes entre sí. A pesar del fracaso general, el ensayo sugiere que la autoinmunidad no es la principal causa de la EM/SFC, dice Derya Unutmaz, inmunólogo del Laboratorio Jackson para la medicina genómica en Farmington, Connecticut. En su lugar, especula que la inflamación que se parecía en la EM/SFC puede ser el resultado de un problema en la parte reguladora del sistema inmunológico, que normalmente se encuentra en la respuesta de los linfocitos T a virus innocuos, partículas de moho u otros estímulos innocuos (no nociceptivos). “El fallo de rituximab es muy decepcionante para los pacientes, pero el hecho de que un ensayo de esta magnitud se haya realizado es algo muy importante en el campo”, añade Unutmaz. “Descartando esto, podemos centrarnos en otras direcciones”. Este es el tipo de respuesta por parte de los investigadores por la que los defensores de los pacientes han estado luchando desde los años 90.

Sistema metabólico y microbioma.

Boletines informativos de hace unos años documentan como los activistas han luchado con el objetivo de ser reconocidos por los científicos. En una columna de 1998, el cofundador de una organización de EM/SFC informa sobre una conferencia sobre la dolencia en Boston. Se da cuenta que alguien de la organización “ACT UP” (¡PORTATE MAL!), un grupo conocido por investigar sobre el VIH, estaba en la conferencia, “y podía enseñarles como captar más atención sobre la enfermedad”.

Durante la década del 2000, los defensores de los pacientes acusaron a los NIH de facilitar subvenciones a propuestas centradas en estudios psiquiátricos y de comportamiento, desfavoreciendo aquellas que exploran las vías fisiológicas. Sin embargo, en 2015 hubo un cambio abismal, con el análisis de la IOM de más de 9 000 artículos científicos. “El mensaje primordial de este informe” concluía, “es que la EM/SFC es una enfermedad seria, crónica, compleja y sistemática”. Posteriormente, el director de los NIH, Francis Collins, declaro que la agencia apoyaría la investigación de base para detectar los mecanismos del síndrome.

En septiembre del año pasado, los NIH anunciaron los ganadores de las nuevas subvenciones que apoyan a los centros de investigación del EM/SFC. Algunos proyectos parecían que fuesen copias unos de otros, pero eso es por la forma en la que están diseñados. Walter Koroshetz, jefe del Instituto Nacional de Isquemias y Desórdenes Neurológicos de los NIH en Bethesda y jefe del grupo de investigación “Trans-NIH EM/SFC”, explica que los NIH ven estas replicas como importantes. “No ha habido un esfuerzo coordinado para investigar las publicaciones y para averiguar qué hallazgos son más importantes, cuales se pueden reproducir y cuales rechazar cuando estas delante de una conjunto de pacientes tan variada”. Por esta razón, una de las subvenciones de los NIH ha ido destinada para el centro “Research Triangle Institute”, en Carolina del Norte, que integrará los datos sobre la EM/SFC.

Unutmaz ha recibido también una subvención de 10 millones de dólares durante 5 años, para investigar la interacción entre los sistemas inmunológico, metabólico y nervioso en la EM/SFC. Como parte de esto, colaborará con microbiólogos para analizar las bacterias que viven en el cuerpo de los pacientes, y ver cómo los cambios en esas poblaciones alteran los metabolitos, tales como la glucosa, que a su vez puede afectar a las inflamaciones. Unumatz admite que sus estudios están en una etapa inicial, y señala que la cuestión es generar información para formar hipótesis claras. “No sabemos qué es lo que no sabemos de esta enfermedad”. Investigadores de la Universidad de Columbia, en la ciudad de Nueva York, y de la Universidad de Cornell, en Ithaca, Nueva York, han obtenido subvenciones del NIH para explorar algunos de estos mismos temas y para profundizar en las inflamaciones de cerebro.

Algunos de estos investigadores argumentan que las contribuciones de los NIH son insuficientes. “El problema real es que los patrocinadores quieren ver artículos publicados en un corto periodo de tiempo, pero ésta es una enfermedad compleja que requiere estudios a largo plazo que son caros de realizar”, dice Eleanor Riley, inmunóloga de la Universidad de Edinburgh, Reino Unido. Entrado el 2013, Riley ayudo a lanzar y mantener un biobanco, subvencionado por los NIH, de muestras de EM/SFC en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres. Pero el banco ha sido reducido por restricciones financieras.

Ronald Davis, bioquímico que dirige el Centro de Tecnología Genómica de Stanford, dice que él también lucha por financiar sus investigaciones clínicas sobre la EM/SFC. Señala que, a pesar de que el VIH afecta aproximadamente al mismo número de personas en Estados Unidos (sobre 1,2 millones), recibió un 200% más de fondos de los NIH que la EM/SFC en 2017.

En diciembre, la OPM (Open Medicine Foundation), en Agoura Hills, California, una organización benéfica que Davis asesora, anunció su apoyo a un centro colaborativo de EM/SFC dirigido por Davis. En un proyecto, el equipo pretende realizar el análisis completo de los genomas de 20 personas gravemente enfermas con EM/SFC, junto con los genomas de los miembros de sus familias, para buscar predisposiciones genéticas a la enfermedad. Otro de los proyectos está centrado en el desarrollo de lo que puede ser la primera prueba diagnóstica para EM/SFC.

Esta prueba usa un pequeño dispositivo que contiene 2 500 electrodos que miden la resistencia eléctrica de las células inmunologías y el plasma de la sangre. Cuando Davis expuso muestras de sangre de personas con EM/SFC a un factor de estrés (un poco de sal), el chip reveló que la sangre no se recuperó tan bien como con las muestras de adultos sanos. Sin embargo, Davis está esperando a publicar los resultados hasta que se haya realizado un estudio lo suficientemente grande como para mostrar los efectos claros y, estadísticamente, significativos, incluyendo una diferencia entre las personas con EM/SFC y aquellos con otras afecciones. “Con el XMRV, el problema fue que la gente se precipitó con las conclusiones”, dice Davis, “He aprendido que si es interesante, probablemente esté mal”.

El investigador Ronald Davis prepara un tratamiento para su hijo, Whitney Dafoe, que padece Síndrome de Fatiga Crónica, que no puede volver a andar y hablar.

Davis conoce personalmente el dolor del fracaso. Empezó a estudiar la EM/SFC en 2008, cuando su hijo, Whitney Dafoe, quedó incapacitado por la enfermedad. Dafoe se ofreció voluntario para ser estudiado en el centro de su padre. Un miembro del equipo, Laurel Crosby, recuerda intercambiarse e-mails con Dafoe, hablando de las investigaciones. Pero conforme la enfermedad de Dafoe fue empeorando, dejó de contestar con frases y empezó a contestar a los mensajes con “Y” o “N” (iniciales de “yes” y “no”, “sí” y “no” en inglés). Más tarde, también dejo de responder. Dafoe, que ahora tiene 34 años, ya no puede hablar. Se comunica con sus padres a través de pequeños gestos, como hacer agujeros con forma de corazón en servilletas de papel.

En la oficina de Davis hay colgada una foto de Dafoe. En ella, está de pie en una playa al norte de California, con sus manos levantadas hacia el cielo. Davis hizo la foto en uno de los últimos días que su hijo podía andar. “Ahora no puede hablar, no puede escuchar música, no puede escribir, está postrado en la cama todo el día, y hay miles de pacientes así. Pacientes que están desconcertados cuando les dicen que no les pasa nada malo” dice Davis. Así que está probando frenéticamente el dispositivo eléctrico, a la vez que analiza las muestras de sangre en busca de proteínas y firmas genéticas que puedan revelar biomarcadores para la enfermedad. No tener unos criterios claros para un diagnóstico ha hecho que los ensayos clínicos sean particularmente difíciles.

En 2015, David Tuller, un periodista reconvertido en defensor de pacientes con EM/SFC, publicó una crítica sobre los Ensayos PACE¹¹. Semanas más tarde, seis investigadores firmaron una carta abierta para el editor de The Lancet, revista que publicó en primer lugar los resultado PACE, solicitando un nuevo análisis de la información. El pasado Marzo, científicos y defensores de los pacientes hicieron lo mismo en una carta al Psychological Medicine, un diario que publicó los resultados PACE del 2013, pidiendo una retractación. Una de las principales críticas era que los investigadores habían cambiado cómo medían la mejoría de los pacientes durante el transcurso del ensayo, haciendo que los resultados fuesen más simples de alcanzar. Los investigadores de PACE han negado estas acusaciones y otras en su página web, respondiendo que los cambios se hicieron tras analizar los datos, y no afectaron a los resultados.

Los pacientes y los defensores discrepan, y a pesar de que el informe no ha sido retirado, el CDC consideró que las recomendaciones de este estudio no son adecuadas y las retiró como criterios a seguir. En septiembre del año pasado, la NHS anunció que también revisarían sus recomendaciones. En el informe correspondiente¹² un grupo de expertos concluyó que los recientes modelos biológicos basados en anormalidades fisiológicas cuantificables requieren una mayor consideración.

A pesar de los contratiempos y los largos retrasos, señalan que la ciencia está funcionando como debería, haciendo autocrítica y abierta a correcciones. En 5 años, los investigadores deberían ser capaces de identificar anomalías específicas en los sistemas inmune, metabólico, endocrino o nervioso de las personas con EM/SFC y quizás encontrar predisposiciones genéticas a la enfermedad. Estos indicadores pueden dar lugar a pruebas clínicas de diagnóstico y más adelante a tratamientos.

Allen no se inscribió en el estudio de Montoya con la expectativa de una cura a la vuelta de la esquina. Dice que estaría contenta si, como mínimo, una generación más joven puede evitar el completo desconcierto que ella sintió cuando su cuerpo le falló de repente. “Sé cuánto tiempo tarda la ciencia”, dice Allen, “Intentaré hacer lo que pueda para que avance lo más rápido posible”.

Amy Maxmen para Nature 553, 14-17 de San Francisco, California.

doi: 10.1038/d41586-017-08965-0

(Traducido por: Javier Alonso Moreno, colaborador voluntario)

Puedes ver el artículo original Aquí:

https://www.nature.com/articles/d41586-017-08965-0?WT.feed_name=subjects_biotechnology

Referencias

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