Un gran estudio de células NK apunta a autoinmunidad e inflamación en el síndrome de fatiga crónica (EM / SFC)
Cort Johnson 14 de junio de 2018 en Simmaron Research
Traducido de URL: http://simmaronresearch.com/2018/06/natural-killer-cell-chronic-fatigue-syndrome-autoimmunity/
“Las diferencias observadas en algunas de las subpoblaciones de células T y NK entre pacientes y controles sanos podrían definir un perfil inmunológico distinto que pueda ayudar en el proceso de diagnóstico de pacientes con EM / SFC, contribuir al reconocimiento de la enfermedad y a la búsqueda de más tratamientos específicos.” Rivas et. Al. 2018
Los problemas con el funcionamiento de las células asesinas naturales (NK por Natural Killer) han sido como un ancla en la tormenta para los inmunólogos interesados en el síndrome de fatiga crónica (EM / SFC). Mientras que otros resultados inmunes como las citocinas se voltearon y se desplomaron por todos lados, los resultados citotóxicos de NK han sido sólidos. Casi todos los estudios han encontrado que cuando se les da la oportunidad de matar las células infectadas, las células NK en los pacientes con EM / SFC dejan de funcionar. (Los estudios que no han encontrado diferencias en el funcionamiento de las células NK tienden a no usar sangre completa o usar muestras antiguas, lo que sugiere que algo en la sangre podría estar afectando el funcionamiento de las células NK en EM / SFC).
El estudio más extenso, un estudio de un año de duración en 2012 en el que participaron el Dr.Peterson y la Universidad Griffith en Australia, encontró un funcionamiento reducido de las células asesinas naturales en todos los puntos temporales. (Peterson tiene una larga historia de interés en las células asesinas naturales, fue coautor del primer estudio, hace más de treinta años, para encontrar el funcionamiento deficiente de células NK en el síndrome de fatiga crónica (EM / SFC).
Las células NK son importantes porque mantienen las líneas de nuestra defensa inmune inicial, manteniendo el fuerte, por así decirlo, hasta que las grandes armas -las células T y B- eliminan la infección. – También regulan la respuesta inmune.
Normalmente, nuestras células indican que están infectadas al mostrar fragmentos de péptidos del patógeno (utilizando moléculas MHC de clase 1) en su superficie. Las células NK luego cazan y destruyen estas células infectadas. Sin embargo, algunos agentes patógenos han aprendido cómo evitar que las células infectadas muestren estos fragmentos de péptidos.
Si las células NK y otras partes de la respuesta inmune innata no pueden detener a los invasores, los patógenos pueden invadir más profundamente el cuerpo, lo que puede causar más problemas antes de que la respuesta inmune adaptativa (células T y B) pueda entrar.
Una respuesta temprana deficiente a los patógenos sería muy probable que se traduzca en más síntomas. No sabemos cuándo comenzaron los problemas con la muerte por células NK en EM / SFC, pero si estaban en su lugar antes de la enfermedad o si ocurrieron temprano en la enfermedad, podrían haber desempeñado un papel en el inicio del EM / SFC como personas que tienen más problemas para combatir un patógeno; es decir, las personas con síntomas más severos tienen más probabilidades de contraer EM / SFC.
Una vez que EM / SFC ha comenzado, la respuesta inhibida de matar de NIK podría significar más problemas para eliminar el tumor y las células infectadas, particularmente las células infectadas por el virus herpes, ya que las personas deficientes en células NK tienen problemas para combatir los virus del herpes.
Las células NK, entonces, son de vital importancia, pero los intentos de identificar problemas distintos de la capacidad de matar citotóxicos han sido menos exitosos. Las células NK vienen en diferentes tipos (citotóxicas y reguladoras) y el equilibrio de estas subpoblaciones es importante. Algunos estudios han encontrado diferencias en estas subpoblaciones en EM / SFC y otros no.
Muchos de esos estudios, sin embargo, han sido pequeños y no han utilizado criterios estrictos para definir EM / SFC. Un grupo español decidió rectificar esos problemas con un estudio más definitivo que examinó las poblaciones de células NK en un estudio más amplio (n = 149) con pacientes que cumplieron los criterios de consenso canadiense para EM / SFC. Para asegurarse de que capturaron todos los factores en la sangre que podrían estar afectando a las células NK, usaron sangre completa y la analizaron dentro de las 6 horas de la recolección.
Luego intentaron realizar una ingeniería inversa de sus resultados para ver si se podía desarrollar una prueba de diagnóstico que simplemente registrara qué tipos de células NK tenía una persona. Eso fue bastante bueno, pero luego fueron más allá y preguntaron si las personas que estaban peor tenían diferentes subpoblaciones de células NK o más evidencia de reactivaciones del virus del herpes (EBV, HMCV).
Asociación del fenotipo de células T y NK con el diagnóstico de encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) Jose Luis Rivas , 1, * Teresa Palencia , 1 Guerau Fernández , 2 y Milagros García 1,3 Front Immunol . 2018; 9: 1028. Publicado en línea 2018 9 de mayo. Doi: 10.3389 / fimmu.2018.01028
Este estudio más amplio, más fresco (análisis rápido de la sangre), más estricto (pacientes con CCC solamente) y más exhaustivo encontró diferencias donde otros no lo habían hecho, y en muchas de ellas. Este grupo validó – con un alto grado de certeza (p = 0.0075) – hallazgos previos de una subpoblación aumentada de células NK (NK CD56 ++ (alto)) que, obtener esto, excreta más citoquinas (particularmente IFN-γ), posiblemente causando más síntomas, pero que tienen baja actividad citotóxica. Debido a que estas células tienen períodos de vida inusualmente largos y bombean las citoquinas que causan más proliferación de células T, un mayor número de ellas podría contribuir a la autoinmunidad y la inflamación.
Estas células fueron particularmente altas en el grupo de pacientes cuya enfermedad comenzó sin evidencia de una infección. El grupo español sugirió que la activación de la respuesta al estrés a través del eje HPA y los niveles elevados de catecolaminas como la norepinefrina (adrenalina) podrían haber desencadenado la expansión de este subconjunto de células asesinas naturales potencialmente autoinmunes.
No se encontraron diferencias, sin embargo, en los niveles de varios receptores (NKp46, NKp30, NKp44) que se han encontrado elevados en algunos trastornos autoinmunes / inflamatorios (síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn) o reducidos en infecciones crónicas (VIH, tuberculosis, gripe, etc.).
Niveles reducidos de un receptor (NKG2C) fueron muy comunes (p <0,0001) en EM / SFC. Cuando este receptor, que solo se encuentra en las células NK, se activa por la presencia de células infectadas por virus, desencadena una expansión de las células NK. No es de extrañar que las células NK se manifiesten con este receptor en personas con herpesvirus crónico y otras infecciones (HCMV, EBV), pero las células NK de los pacientes EM / SFC tenían niveles consistentemente más bajos de este receptor que los controles sanos. Los autores no especularon por qué ocurrió esto, pero podría implicar niveles más bajos de infección en EM / SFC, algo que Ron Davis está encontrando en el grupo de individuos más gravemente enfermos, o un problema para responder a las infecciones que están presentes.
Esa segunda posibilidad fue reforzada por una correlación inversa encontrada entre un marcador de infección (CD 57+) y la expresión más baja de un marcador (NKp46) que a menudo se reduce en las infecciones por herpesvirus. Los autores sugirieron que el escenario encontrado en EM / SFC (aumento de cd57 +, NKp46 más bajo, NKG2C alto) podría reflejar la reactivación de HCMV (citomegalovirus).
Observa las células T asesinas naturales (rojo) engullendo las células dendríticas que presentan antígenos (verde)
El aumento de los niveles del marcador CD69 (p = 0.011) proporcionó otra sugerencia de que EM / SFC puede ser una enfermedad autoinmune / inflamatoria. Este importante marcador, que se encuentra en muchas células inmunitarias, estimula la actividad citotóxica de las células NK. Más importante aún, CD69 ha sido descrito como un regulador principal para la autoinmunidad en la artritis reumatoide (AR) a través de su regulación positiva de TGF-B, una de las pocas citoquinas que se ha encontrado generalmente aumentada en EM / SFC.
También se encontró un «descenso» en células reguladoras T similares a las encontradas en condiciones autoinmunes como el lupus y la AR. Finalmente, una relación de células reguladoras Th17 / T invertida, que también se encuentra en condiciones autoinmunes como el lupus, envolvió las conexiones autoinmunes encontradas en este estudio.
Utilizando un modelo de clasificación matemática, el equipo pudo diagnosticar correctamente al 70% de los pacientes con EM / SFC y controles sanos simplemente mediante el uso de los hallazgos de este estudio en profundidad de las poblaciones de células asesinas naturales.
Conclusiones
Este gran estudio español de subpoblaciones de células NK encontró numerosas irregularidades en los tipos de células NK en EM / SFC, varias de las cuales apuntaban a problemas de autoinmunidad y / o inflamación. Al igual que en otros estudios, este estudio indica la verdadera importancia de que los grupos sean grandes cuando se trata de estudiar EM / SFC.
El estudio validó los hallazgos previos de un conjunto inusualmente grande de células NK que producen más citoquinas, lo que posiblemente causa más síntomas y activación inmunitaria, pero que son menos efectivas para matar las células infectadas. Ese hallazgo parecía coincidir con una imagen de pacientes con EM / SFC altamente sintomáticos que pueden tener problemas para combatir las infecciones.
Aunque no se encontraron diferencias en los niveles de receptores que pueden elevarse en condiciones autoinmunes, otros hallazgos sugirieron que las células NK pueden estar luchando contra las infecciones por herpesvirus o pueden estar involucradas en procesos autoinmunes / inflamatorios en EM / SFC.
Finalmente, utilizando solo datos de subpoblación de células NK, los autores pudieron identificar correctamente al 70% de los pacientes y controles sanos, lo que indica que existen diferencias significativas en las células NK. En total, el estudio identificó varias irregularidades asesinas naturales que podrían participar en la autoinmunidad y desregular otras partes del sistema inmune.